ЛСД за прв пат беше синтетизиран од швајцарскиот хемичар Алберт Хофман во 1938 година од лизергинска киселина користејќи зрнести габи во обид да се развие нов аналептик. Хофман ги открил неговите озлогласени ефекти откако ненамерно апсорбирал релативно голема количина преку својата кожа. Последователно, ЛСД предизвика исклучителен интерес за психијатријата во 1950-тите и раните 1960-ти, при што Сандоз го дистрибуираше до истражувачите во обид да најде пазарна употреба.
Психотерапијата со помош на ЛСД била практикувана во 1950-тите и 1960-тите од страна на психијатри со ветувачки резултати во лекувањето на состојби како што е алкохолизмот. ЛСД и другите психоделици станаа синоним за движењето на контракултурата што доведе до тоа ЛСД да се смета за закана за американската администрација, а потоа беше означено како супстанца од Распоред I во 1968 година.
